Compromiso neurológico en infección por COVID-19 en pacientes pediátricos / Neurologic compromise in pediatric COVID-19 infection

Resumen: La enfermedad por coronavirus ha extendido su compromiso más allá del sistema respiratorio con reportes crecientes de compromiso en diferentes sistemas, uno de ellos, el Sistema Nervioso. El potencial neuroinvasivo de este agente patógeno se explicaría por su neurotropismo dada la presencia de receptores de ACE2 a nivel de encéfalo y médula espinal, además del importante com promiso inflamatorio sistémico. El compromiso neurológico debido a la infección se ha dividido en Sistema Nervioso Central, destacando síntomas inespecíficos y leves como mareos y cefalea, así como cuadros graves con encefalitis y patología cerebrovascular, y Sistema Nervioso Periférico en donde la mayor relevancia guarda relación con la anosmia, ageusia y miositis. A nivel pediátrico el compromiso parece ser menor que en adultos, pero existe un reporte creciente en la literatura respecto a estos hallazgos. Es de gran importancia de contar con un adecuado registro y anamnesis que permita identificar precozmente el compromiso neurológico.

Abstract: Coronavirus disease has extended its involvement beyond the respiratory system, with increasing reports of involving different systems, such as Nervous System. The neuroinvasive potential of this pathogen would be explained by its neurotropism given the presence of ACE2 receptors in the brain and spinal cord, in addition to the important systemic inflammatory involvement. The neu rological involvement due to infection is divided between the central nervous system, highlighting non-specific and mild symptoms such as dizziness and headache, as well as severe symptoms with encephalitis and cerebrovascular pathology, and the peripheral nervous system, which mainly pre sents anosmia, ageusia, and myositis. Clinical symptomatology in pediatric patients seems to be less than in adults, but there is a growing report in the literature regarding these findings. There fore, it is very important to have an adequate registry and anamnesis that allow early identification of neurological involvement.

Encefalitis asociada a COVID-19 en una niña de 13 años: reporte de caso / Encephalitis associated with COVID-19 in a 13-year-old girl: A case report

Existen limitados reportes de síntomas neurológicos en la población pediátrica con COVID-19. Reportamos el caso de una niña de 13 años con tres días de enfermedad caracterizada por cefalea, vómitos no explosivos, fiebre y trastorno del sensorio de inicio brusco asociado a dificultad para la bipedestación y hemiparesia en extremidades, sin evidencia de signos meníngeos. La tomografía cerebral reveló edema cerebral difuso y el estudio de líquido cefalorraquídeo era concordante con una infección viral. El diagnóstico de COVID-19 fue mediante pruebas serológicas. La paciente tuvo una evolución clínica desfavorable a pesar del tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina y corticoides, falleciendo al tercer día de hospitalización. La encefalitis en un paciente con COVID-19 es una asociación poco descrita en la población pediátrica. Esta infección debe ser considerado como diagnóstico diferencial en los pacientes que llegan a la emergencia con trastorno de sensorio o sintomatología neurológica en el contexto de la actual pandemia.

There are limited reports of neurological symptoms in the pediatric population with COVID-19. We report a 13-year-old girl with three days of illness characterized by headache, non-explosive vomiting, fever, and sudden-onset sensory disorder associated with difficulty in standing and hemiparesis in limbs without evidence of meningeal signs. Brain tomography revealed diffuse brain edema, and the cerebrospinal fluid study was consistent with a viral infection. COVID-19 was diagnosed based on serology. The patient had an untoward clinical course despite treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and corticosteroids, dying on the third day of hospitalization. Encephalitis in a patient with COVID-19 is not frequently reported in the pediatric population. It should be considered in the differential diagnosis in patients who arrives at the emergency with a sensory disorder or neurological symptomatology in the context of the COVID-19 pandemic.

Encefalitis por virus influenza B en un paciente adulto: reporte de caso / Encephalitis caused by type B influenza virus in an adult: report of one case

Neurological manifestations associated with influenza virus infection include encephalitis, encephalopathy, acute necrotizing encephalitis, transverse myelitis, acute disseminated encephalomyelitis, mild encephalitis with reversible splenial syndrome (MERS), and Guillaín Barré syndrome. We report a 16-year-old female who was admitted at our emergency department with seizures, confusion, nystagmus and motor clumsiness five days after an upper a respiratory tract infection. Influenza type B virus infection was confirmed by chain polymerase reaction analysis. The initial electroencephalogram demonstrated a pattern of global slowness without epileptic discharges. One week later, it showed a progression to slow-wave focal bilateral discharges at both temporal and occipital lobes. The patient had a favorable evolution and was discharged 19 days after admission with phenytoin to prevent seizures.

Potential role of dengue virus, chikungunya virus and Zika virus in neurological diseases

This study showed that laboratory markers of recent infection by dengue, Zika or chikungunya arboviruses were detected in the biological samples of approximately one-third of patients with encephalitis, myelitis, encephalomyelitis or Guillain-Barré syndrome, in a surveillance programme in Piauí state, Brazil, between 2015-2016. Fever and myalgia had been associated with these cases. Since in non-tropical countries most infections or parainfectious diseases associated with the nervous system are attributed to herpesviruses, enteroviruses, and Campylobacter jejuni, the present findings indicate that in tropical countries, arboviruses may now play a more important role and reinforce the need for their surveillance and systematic investigation in the tropics.

Ativação da Resposta Imune Inata Mediada por Receptores do Tipo Toll em Infecção por Vírus Herpes Simplex tipo 1(HSV-1) em Modelo Murino

Este trabalho foi realizado no laboratório de Imunopatologia do Centro de Pesquisa RenéRachou (CPqRR) e no Laboratório de Vírus (Labvirus) da Universidade Federal de MinasGerais (UFMG). Os herpesvirus possuem genoma DNA e são envelopados.Aproximadamente 70% dos adultos já tiveram contato com Herpes Simplex tipo 1 (HSV-1).O HSV-1 causa úlceras ou até mesmo lesões mais graves como encefalite, e após a infecção,o vírus comumente fica latente e pode ser ou não reativado. Células do sistema immuneinato, através dos “Receptores do Tipo Toll” (TLRs), reconhecem “padrões molecularesassociados a patógenos” (PAMPs) orquestrando a resposta imune contra o vírus

Quandoativados, TLRs iniciam uma cascata de sinalização que culmina na ativação de genesrelacionados à defesa imune inata (óxido nítrico-NO, citocinas e quimiocinas). Outros estudosdo grupo mostraram que animais nocautes (KO) para TLR9 ou TLR2/9 apresentam altamortalidade na infecção por HSV-1, ao contrário dos C57BL/6 selvagens (WT) e TLR2KO,que são capazes de controlar o vírus. Objetivamos pesquisar a interrelação na expressão dosTLRs 1, 2, 3, 6, 7 e 9 em animais TLR2 KO, TLR9 KO e TLR2/9 KO infectados por HSV-1e principais citocinas, células e mecanismos imune celulares contra infecção por HSV-1. Nopresente trabalho camundongos WT, TLR2KO, TLR9KO e TLR2/9KO foram infectados viaintranasal com 106 u.f.p. de HSV-1, e seus controles receberam PBS. A eutanásia dos animaisfoi realizada no 5º dia após infecção (dpi), que previamente já foi demonstrado ser o pico dainfecção neste modelo, e então gânglios trigêmeos (TG) e cérebros foram coletados. Aexpressão de TLRs 1, 2, 3, 6, 7 e 9 foi avaliada por PCR em Tempo Real. Camundongos WTinfectados apresentaram diferença significativa na expressão destes TLRs comparados comseus respectivos controles no TG, mas não no cérebro. Nos KOs, houve aumento da expressãodos TLRs tanto nos TGs (mas com níveis mais moderados comparado aos WT) quanto noscérebros. Também foi avaliada a expressão de gp91phox, p22phox e iNOS. A expressão de iNOSem C57BL/6 WT infectados foi maior que nos outros grupos, mas o mesmo não ocorreu paragp91phox, p22phox. Adicionalmente, foi mensurada a produção de NO por macrófagosintraperitoneais, através da reação de Griess, que demonstrou maior produção por macrófagosWT, comparados aos grupos TLR KOs

Ensaios de histopatologia e imunofluorescênciademonstraram maior celularidade nos TGs infectados, além de confirmar a presença de CD8,macrófagos, e aumento da produção de iNOS nos C57BL/6 WT infectados, o que não ocorreucom os camundongos TLRs KO. Em ensaio de sobrevivência com C57BL/6 WT, CCL3 KO,CD8 KO, RAG KO e iNOS KO a importância das células T e do iNOS foi confirmada, umavez que CD8 KO, RAG KO e iNOS KO tiveram 0% de sobrevida. Camundongos C57BL/6WT, RAG KO, CCL3 KO e iNOS KO tiveram seus TGs analisados por PCR em tempo realpara verificar a expressão do gene viral VP-16 e MCP-1, iNOS, IP-10, Rantes e TNF- no 5ºdpi. Estes dados indicaram a relevância de iNOS e das célúlas T na resposta inata contra oHSV-1, uma vez que os RAG KO foram irresponsivos à expressão das citocinas, enquanto osiNOS KO apresentaram uma resposta exacerbada das mesmas. Ensaio de citometria indicouque IFN produzido pelas células T CD8, nos TGs, e produzido pelas células T CD4 eNatural Killer (NK), nos linfonodos regionais, são um possível mecanismo de controle contraa infecção de HSV-1 dos animais WT infectados. Hipotetizamos que a expressão coordenadade TLRs reflete na orquestração eficiente do sistema imune inato, através da produçãoequilibrada de quimiocinas e citocinas e da atividade imune celular adequada, com produçãode NO por macrófagos e ação de células T CD8, T CD4 e NK controlando a infecção porHSV-1

Ativação da resposta imune inata mediada por receptores do tipo toll em infecção por vírus herpes simplex tipo 1(HSV-1) em modelo murino / Activation of the innate immune response mediated by toll receptors type in infection herpes simplex virus type 1 (HSV-1) in murine model

Este trabalho foi realizado no laboratório de Imunopatologia do Centro de Pesquisa RenéRachou (CPqRR) e no Laboratório de Vírus (Labvirus) da Universidade Federal de MinasGerais (UFMG). Os herpesvirus possuem genoma DNA e são envelopados.Aproximadamente 70% dos adultos já tiveram contato com Herpes Simplex tipo 1 (HSV-1).O HSV-1 causa úlceras ou até mesmo lesões mais graves como encefalite, e após a infecção,o vírus comumente fica latente e pode ser ou não reativado. Células do sistema immuneinato, através dos “Receptores do Tipo Toll” (TLRs), reconhecem “padrões molecularesassociados a patógenos” (PAMPs) orquestrando a resposta imune contra o vírus. Quando ativados, TLRs iniciam uma cascata de sinalização que culmina na ativação de genesrelacionados à defesa imune inata (óxido nítrico-NO, citocinas e quimiocinas). Outros estudosdo grupo mostraram que animais nocautes (KO) para TLR9 ou TLR2/9 apresentam altamortalidade na infecção por HSV-1, ao contrário dos C57BL/6 selvagens (WT) e TLR2KO,que são capazes de controlar o vírus. Objetivamos pesquisar a interrelação na expressão dosTLRs 1, 2, 3, 6, 7 e 9 em animais TLR2 KO, TLR9 KO e TLR2/9 KO infectados por HSV-1e principais citocinas, células e mecanismos imune celulares contra infecção por HSV-1. Nopresente trabalho camundongos WT, TLR2KO, TLR9KO e TLR2/9KO foram infectados viaintranasal com 106 u.f.p. de HSV-1, e seus controles receberam PBS. A eutanásia dos animaisfoi realizada no 5º dia após infecção (dpi), que previamente já foi demonstrado ser o pico dainfecção neste modelo, e então gânglios trigêmeos (TG) e cérebros foram coletados. Aexpressão de TLRs 1, 2, 3, 6, 7 e 9 foi avaliada por PCR em Tempo Real. Camundongos WTinfectados apresentaram diferença significativa na expressão destes TLRs comparados comseus respectivos controles no TG, mas não no cérebro. Nos KOs, houve aumento da expressãodos TLRs tanto nos TGs (mas com níveis mais moderados comparado aos WT) quanto noscérebros. Também foi avaliada a expressão de gp91phox, p22phox e iNOS. A expressão de iNOSem C57BL/6 WT infectados foi maior que nos outros grupos, mas o mesmo não ocorreu paragp91phox, p22phox. Adicionalmente, foi mensurada a produção de NO por macrófagosintraperitoneais, através da reação de Griess, que demonstrou maior produção por macrófagosWT, comparados aos grupos TLR KOs. Ensaios de histopatologia e imunofluorescênciademonstraram maior celularidade nos TGs infectados, além de confirmar a presença de CD8,macrófagos, e aumento da produção de iNOS nos C57BL/6 WT infectados, o que não ocorreucom os camundongos TLRs KO. Em ensaio de sobrevivência com C57BL/6 WT, CCL3 KO,CD8 KO, RAG KO e iNOS KO a importância das células T e do iNOS foi confirmada, umavez que CD8 KO, RAG KO e iNOS KO tiveram 0% de sobrevida. Camundongos C57BL/6WT, RAG KO, CCL3 KO e iNOS KO tiveram seus TGs analisados por PCR em tempo realpara verificar a expressão do gene viral VP-16 e MCP-1, iNOS, IP-10, Rantes e TNF- no 5ºdpi. Estes dados indicaram a relevância de iNOS e das célúlas T na resposta inata contra oHSV-1, uma vez que os RAG KO foram irresponsivos à expressão das citocinas, enquanto osiNOS KO apresentaram uma resposta exacerbada das mesmas. Ensaio de citometria indicouque IFN produzido pelas células T CD8, nos TGs, e produzido pelas células T CD4 eNatural Killer (NK), nos linfonodos regionais, são um possível mecanismo de controle contraa infecção de HSV-1 dos animais WT infectados. Hipotetizamos que a expressão coordenadade TLRs reflete na orquestração eficiente do sistema imune inato, através da produçãoequilibrada de quimiocinas e citocinas e da atividade imune celular adequada, com produçãode NO por macrófagos e ação de células T CD8, T CD4 e NK controlando a infecção porHSV-1.

Is West Nile virus a potential cause of central nervous system infection in Brazil? / Seria o vírus do Oeste do Nilo causa potencial de infecção no sistema nervoso central no Brasil?

Meningitis and encephalitis are complications of West Nile virus (WNV) infection. Although WNV is endemic in North America, the virus has recently been reported in Colombia and Argentina. Investigation of WNV in Brazil is important since this virus has never been studied previously in this country. OBJECTIVE: To investigate the presence of WNV infection in viral encephalitis/meningitis cases of unknown etiology in the city of Rio de Janeiro, Brazil. METHOD: Thirty-seven adults with viral meningitis/encephalitis had their serum and CSF tested for WNV antibodies using the ELISA method. RESULTS: Only one case was WNV-positive, but this case was also positive for dengue. The plaque reduction neutralization test distinguished infections, and was negative for WNV. CONCLUSION: WNV can be confused with dengue infection. Their symptoms and neurological picture are similar. We did not find WNV in any patients with encephalitis and meningitis in the city of Rio de Janeiro. Up to now, it has not been detected in Brazil.

Meningite e encefalite são complicações da infecção pelo vírus do Oeste do Nilo (VON). Embora o VON seja endêmico na América do Norte, recentemente o vírus foi descrito na Colômbia e Argentina. Sua pesquisa no Brasil é importante uma vez que o vírus nunca fora estudado antes em nosso país. OBJETIVO: Investigar a presença do VON em casos de meningite e encefalite viral de etiologia desconhecida, na cidade no Rio de Janeiro, Brasil. MéTODO: Trinta e sete adultos com quadro de meningite/encefalite tiveram seu LCR e soro testados para anticorpos anti-VON, pelo método ELISA. RESULTADOS: Apenas um caso obteve sorologia positiva para VON, mas a sorologia para dengue também fora positiva. O teste da neutralização por redução de placa foi utilizado para distinção entre as infecções, sendo negativo para VON. CONCLUSÃO: A infecção por VON pode ser confundida com a infecção pelo vírus da dengue, seus sintomas e quadro neurológico são similares. Nós não encontramos o VON em pacientes com meningite/ encefalite na cidade do Rio de Janeiro. Até o momento ele ainda não foi identificado no Brasil.

Dengue infection in patients presenting with neurological manifestations in a dengue endemic population / Infección de dengue en pacientes que se presentan con manifestaciones neurológicas en una población con dengue endémico

The evaluation of the contribution of neurological dengue in suspected central nervous system (CNS) viral infections is essential to better understand the impact of neurological dengue on morbidity and mortality in dengue endemic regions such as Jamaica. For this study, 401 cases of suspected viral CNS infections were investigated for evidence of dengue infection. The frequency of neurological dengue among these CNS cases was found to be 13.5% (54/401). Fifty-three cases were confirmed serologically by haemagglutination inhibition assay (HI) and IgM antibody (ELISA) and the virus was isolated in one case only. Clinical manifestations among dengue positive CNS cases included encephalitis in 51.8% (28/54), meningitis in 33.3% (18/54), seizures in 11.1% (6/54) and acute flaccid paralysis/Guillain-Barré syndrome in 3.7% (2/54). The clinical diagnosis of dengue neurological infection corresponded with laboratory confirmation in 22.2% (12/54) of cases only. Deaths occurred in 3.7% (2/54) of cases and were associated with patients with dengue neurological infection. The high risk of dengue among patients with suspected viral CNS infections in this study supports the need for an increased index of suspicion of dengue in patients presenting with neurological manifestations in dengue endemic countries.

La evaluación de la contribución del dengue neurológico en las infecciones virales sospechadas del sistema nervioso central (SNC) resulta esencial para un mejor entendimiento del impacto del dengue neurológico en la morbilidad y mortalidad en regiones donde el dengue es endémico tales como Jamaica. Para este estudio 401 casos de infecciones virales sospechadas del SNC fueron investigados en busca de evidencia de infección por dengue. Se haló entonces que la frecuencia del dengue neurológico entre estos casos de SNC, fue de 13.5% (54/401). Cincuenta y tres casos fueron confirmados por serología mediante ensayos de inhibición de hemaglutinación (IH) y ELISA para la detección de anticuerpos IgM, siendo el virus aislado sólo en un caso. Las manifestaciones clínicas entre los casos que resultaron positivos al dengue, incluyeron encefalitis en 51.8 % (28/54), meningitis en 33.3% (18/54), convulsiones en 11.1% (6/54) y parálisis facial aguda/síndrome Barré Guillain en 3.7% (2/54). El diagnóstico clínico de infección neurológica por dengue estuvo en correspondencia con la confirmación del laboratorio sólo en el 22.2% (12/ 54) de los casos. Se produjeron muertes en el 3.7% (2/54) de los casos, las cuales estuvieron asociadas con pacientes con infección neurológica por dengue. El alto riesgo de dengue entre los pacientes con sospecha de infecciones virales de SNC en este estudio, apunta a la necesidad de aumentar el índice de sospecha de dengue en pacientes que se presentan con manifestaciones neurológicas en países donde el dengue es endémico.

Polimorfismo clínico en infección por virus de Epstein Barr / Polimorphism clinic in Epstein Bar viruse infection

El virus de Epstein Barr (EBV) se ha relacionado con diversos padecimientos. Se comunica el caso de tres pacientes en quienes el virus Epstein Barr se manifestó con un curso clínico poco frecuente: Caso 1: hipergammaglobulinemia policlonal, femenina de 47 años de edad con lupus eritematoso sistémico y datos clínicos de mononucleosis infecciosa, pero con evolución hacia una forma crónica de gammopatía policlonar, con IgM predominante contra VEB. Caso 2: encefalitis con desmielinización, masculino de 32 años de edad que presentó alteraciones neurológicas centrales, anticuerpos IgM para VEB y lesión demielinizante en imagen de resonancia magnética. Caso 3: leucoplaquia vellosa, masculino de 40 años de edad con tumoración amigdalina, y anticuerpos IgM persistentes contra VEB. El tratamiento antiviral e inmunomodulador (específico para cada caso), condicionó una respuesta clínica satisfactoria en los tres pacientes

Avaliaçäo bioquímica do líquido cefalorraquidiano de cäes normais e de cäes jovens portadores de encefalite por cinomose / Biochemical evaluation of the cerebrospinal fluid from clinically normal dogs and from young dogs with distemper encephalitis

O presente experimento teve como objetivos estabelecer padröes de referência para constituintes do líquido cefalorraquidiano, determinar os valores de cloretos, creatina fosfoquinase e aspartato aminotransferase no soro sanguíneo e dosagem de glicose plasmática, na tentativa de verificar se existe correlaçäo entre essas variáveis no sangue e no líquor, de cäes normais e de cäes jovens portadores de encefalite por cinomose. Foram utilizados 40 animais, sendo 20 cäes normais e 20 cäes com cinomose. O exame bioquímico do líquor dos cäes normais permitiu o estabelecimento de valores para concentraçäo de glicose: 86,09 mais ou menos 17,76 mg/dl, níveis de cloretos: 117,36 mais ou menos 21,35 mEq/L, níveis de creatina fosfoquinase; 3,77 mais ou menos 1,72 UI/L e níveis de aspartato aminotransferase, 7,43 mais ou menos 4,61 UI/L. O exame bioquímico do líquor de cäes com cinomose permitiu o estabelecimento de valores para concentraçäo de glicose: 80,85 mais ou menos 14,82 mg/dl, níveis de cloretos: 118,67 mais ou menos 12,82 mEq/L, níveis de creatina fosfoquinase: 26,38 mais ou menso 29,27 UI/L e níveis de aspartato aminotransferase; 65,70 mais ou menos 23,72 UI/L. Os níveis de cloretos, creatina fosfoquinase e aspartato aminotransferase no soro, e glicose no plasma nos cäes normais e nos cäes com cinomose foram, respectivamente, 103,43 mais ou menos 16,00 e 103,43 mais ou menos 11,99 mEq/L, 95,75 mais ou menos 22,83 e 272,50 mais ou menos 140,95 UI/L, 23,77 mais ou menos 5,20 e 23,44 mais ou menos 4,81 UI/L, 119,12 mais ou menos 21,46 e 106,12 mais ou menos 17,73 mg/dl. Verificou-se uma correlaçäo positiva entre a concentraçäo de glicose liquórica e plasmática nos animais normais e nos animais com cinomose, e entre os níveis de CPK liquórica e sérica nos animais com cinomose. Näo foram constatadas diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos de animais com relaçäo aos níveis de cloretos do líquor e do soro. As amostras do líquor dos cäes com cinomose apresentaram valores mais elevados de CPK e AST do que as amostras dos cäes normais